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ESA治疗慢性肾脏病患者贫血：
较高血红蛋白靶目标，较高不良事件风险
2010年7月6日，一项多国学者联合进行的荟萃分析显示，在慢性肾脏病（CKD）贫血患者中，若使用促红细胞生成素（ESA）治疗以达到较高血红蛋白（Hb）水平，则增加卒中、高血压和血管通路血栓形成的风险，并可能增加死亡、严重心血管事件和终末期肾脏病（ESRD）风险。该研究发表于《内科学年鉴》[Ann Intern Med 2010，153（1）: 23]。
两位独立的研究者通过检索医学索引（Medline）、医学文摘资料库（EMbase）和考科蓝（Cochrane）数据库，确认有关评估ESA在CKD患者中治疗效果的随机对照研究。
结果显示，共检索到27项研究（10452例患者）。与较低的Hb目标值相比，较高的目标值与卒中[相对危险度（RR）=1.51，95%可信区间（CI）为1.03～2.21]、高血压（RR=1.67，95% CI为1.31～2.12）和血管通路血栓形成（RR=1.33，95% CI为1.16～1.53）风险增加相关。尽管点估计倾向于较低的Hb目标值有优势，但两组患者的死亡率（RR=1.09，95% CI为0.99～1.20）、严重心血管事件（RR=1.15，95% CI为0.98～1.33）或ESRD（RR=1.08，95% CI为0.97～1.20）发生风险无统计学差异。各亚组（不同CKD分期）患者的ESA治疗效果一致。
确定CKD贫血治疗靶目标，仍有待更多研究
■美国波士顿塔夫茨医学中心韦纳（Weiner）和米什库林（Miskulin）
鉴于相关临床研究的目标总是定位于较高水平Hb值，目前有关CKD患者贫血治疗领域的认识仍有很多空白。首先，最重要的是缺乏有关较低Hb水平（＜125 g/L）作为靶目标时能获得何种临床效果的研究；其次，缺乏实现个体化治疗的资料；最后，缺乏同时使用多种贫血治疗药物的效果资料。
由于不清楚ESA（和铁）所致较高Hb水平的确切影响，因此，我们不能确定以较高水平Hb为治疗目标是否是个错误。我们所确定知道的仍有限，即对多数患者而言，应用重组人类促红细胞生成素β或α使Hb＞130 g/L是弊大于利的。但在摈弃重组人类促红细胞生成素β和α，回归至严重贫血和频繁输血的年代之前，需要更多优质的临床试验弥补上述认识的不足，从而消除与ESA相关的潜在危害。
该评论发表于《内科学年鉴》[Ann Intern Med 2010，153（1）: 53]。
■北京大学第一医院肾内科许戎和左力
自上世纪80年代ESA被批准应用于临床以来，关于Hb目标值的问题一直处于争论之中。虽然较高的目标值可保证患者生活质量，但也被认为与不良预后有关。《内科学年鉴》的这篇荟萃分析再次以更尖锐的口吻将这个问题提了出来。
通过对27项研究的数据（共10452例患者）进行汇总分析，研究者发现，较高的Hb目标值与较高的卒中、高血压、血管通路血栓风险密切相关，有关死亡和严重心血管事件的风险虽未达到统计学意义，但都有增高的趋势。
该文提出了一个重要问题，即ESA本身是否为独立于Hb水平的死亡危险因素？由于治疗模式不同于生理分泌，药理剂量的ESA可导致容量负荷增加和血小板活性增高等一系列病理生理改变，这是ESA本身可能引起高死亡风险的理论依据。但由于ESA与Hb密切相关、使用ESA的同时亦常合并使用其他治疗方法（如输注铁剂）、Hb的变异性、ESA相关高血压等混杂因素的影响，使得正确回答上述问题变得相当困难。因此，需要更严谨的设计和更缜密的分析，才能看到问题的真相。
综合考虑各种风险，应使患者利益最大化
■美国印第安纳大学医学院和鲁德布什弗吉尼亚大学医学中心阿加瓦尔（Agarwal）
虽然Hb＞130 g/L与心血管事件发生风险增加相关，但实际上，若真的可以达到此靶目标，患者的死亡率是降低的。目前，尚不能确定是因为导致ESA治疗剂量增加的情况，还是ESA本身激发了并发症的发生。使用最低ESA剂量达到理想的贫血纠正目标似乎是较理想的策略。两周内Hb水平升高若超过10 g/L，则可能导致患者血压升高和预后差。
总之，对CKD患者的贫血管理应该综合考虑输血风险、肾移植的潜在需要、肿瘤、卒中、心衰以及死亡的可能，使患者利益最大化。
该文章2010年5月6日在线发表于《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol）。[1210504] （张眉）
应重新评估ESA 在CKD贫血患者中的应用
■美国银泉药物评估与研究中心、美国食品与药价管理局（FDA）昂格尔（Unger）等
在上世纪80年代末，许多小规模研究显示，较高Hb水平是有益的，CKD贫血患者使用ESA可改善生活质量、认知功能以及减轻左室肥厚等。随后，研究者们开展了一系列随机试验，试图证实ESA将Hb浓度提高至较高的目标值可以改善临床预后，但不幸的是，所有的结果都得到了相反的结论。
现在已经到了通过随机试验确定CKD贫血患者的最佳Hb目标值、ESA使用剂量流程以及监测方法的时刻。显然，应该评估更加保守的Hb目标值（＜120 g/L）的效果。除此之外，更密切的Hb浓度监测和更谨慎的剂量使用流程可能亦可降低Hb水平的波动和过快升高，改善患者预后。FDA期望在2010年成立一个公共咨询委员会，以重新评估ESA在CKD贫血患者中的使用。
该文章于2010年1月21日发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2010，362（3）：189]。
来源：中国医学论坛报时间：2010-7-15 17:38:54
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